Matt Groening e la sua sovversiva sensibilità comica hanno probabilmente influenzato tantissimi bambini. La mente dietro Bart Simpson e la sua famiglia, Groening ha fatto la storia della televisione creando la prima, e adesso la più lunga (citata anche dal Guinness dei Primati), serie animata americana di prima serata rivolta principalmente ad un pubblico adulto, I Simpson. Groening fece alcuni lavori molto interessanti prima di avere successo come disegnatore:Life is Hell ha lavorato in un impianto di trattamento delle acque di scolo e come autista per un anziano regista cinematografico; in seguito lavorò come ghostwriter sulle memorie dell'anziano regista.

Il giovane scrittore fu capace di lasciare questi lavori quando lanciò la sua cinica strip comica "Life in Hell". Life in Hell, che ancora oggi è disegnata e ha superato le mille strisce, presenta due conigli (scelti perchè Groening dice che i conigli sono facili da disegnare) chiamati Binky e Sheba, un coniglio con un orecchio solo, Bongo, e due uomini che indossano il fez, Akbar e Jeff, che sono "fratelli o amanti o ambedue le cose". E' seguita una serie di libri a fumetti di successo, tra cui Work is Hell, Love is Hell, Childhood is Hell, e School is Hell. Una compilation, The Big Book of Hell, è stata inoltre pubblicata.

Nel 1990, I Simpson hanno debuttato alla Fox come il programma più visto del network, ricevendo il plauso istantaneo dei critici e dei contabili del network. Prima introdotti nel 1987 in brevi cortometraggi nel brillante ma sfortunato talk show "Tracey Ullman Show", i Simpson sono una via di mezzo tra i Bundy e i Walton (protagonisti di due omonime serie americane), disegnati insieme Matt Groeningper nessun altro motivo se non un forte e istintivo amore reciproco e un sentimento di mutua disperazione. I Simpson hanno i rispettivi nomi, ma non le caratteristiche, dei parenti dello stesso Groening: il padre e il figlio di Groening si chiamano Homer, il suo altro figlio si chiama Abraham, sua madre è Marge e le sue due sorelle sono Lisa e Maggie. Bart, tuttavia, è l'anagramma di "brat" (monellaccio).

Nel 1999 Matt ha anche ideato Futurama, una serie animata ambientata nel futuro. In merito ha affermato: "Dopo 11 anni di Simpson mi sono guardato attorno per un'altra serie, e vista la frenesia con cui si attendeva il 2000 mi sono chiesto che cosa succederà nel 3000. Il futuro non bisogna pensarlo: va vissuto e talvolta esorcizzato ridendoci un po' su".